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小儿便秘怎么办?不吃药的(de)方法学起来丨健康微课堂

作者:ff

近日,加立生物冲击港股IPO,准备在港交所主板上市,农银国际和宝新金融担任联席保荐人(ren)。

加立生物是(shi)一家成立于2016年9月的(de)生物科技(keji)公司(gongsi)(gongsi),产品(chanpin)管线侧重于非阿片类术后疼痛管理、消炎疼痛控制、麻醉及镇静。

管理层方面:林帝邦为公司(gongsi)(gongsi)的(de)共同创始人(ren)、控股股东,通过其全资投资公司(gongsi)(gongsi)Cali Nova间接持有加立生物58.80%的(de)股权。林先生目前年仅30岁,担任公司(gongsi)(gongsi)执行董事、董事长及首席财务官。林帝邦还有一层特殊的(de)身份,即前深圳首富林立之子,林立为立业集团、华林证券等的(de)实控人(ren)。

招股书显示,林帝邦于2009年7月在中国广东省普通高级中学取得高中文凭,曾在华林证券担任财务部经理;此后长期在立业房地产、立业医药、立业生物和崎闺影视(shi)等公司(gongsi)(gongsi)担任执行董事或董事等高级管理职务。

公司(gongsi)(gongsi)另一关键人(ren)物是(shi)陈献博士,亦为公司(gongsi)(gongsi)的(de)共同创始人(ren),目前担任公司(gongsi)(gongsi)的(de)执行董事兼首席科学官。陈献持有公司(gongsi)(gongsi)股权比例为30.29%。陈献博士在药物研发及药物制剂技术方面拥有逾30年的(de)经验,为公司(gongsi)(gongsi)技术平台PG-Depot及ClearSol技术平台的(de)主要发明者。其曾构思并开发了数款505(b)2类药物(改良型新药),其中有一款获得FDA批准。

陈献博士除了在加立生物任职之外,还为Latitude公司(gongsi)(gongsi)实控人(ren)。而加立生物的(de)核心资产和技术平台正是(shi)向Latitude公司(gongsi)(gongsi)购买而来的(de)。因此本质上,加立生物更像是(shi)一个简单的(de)license in平台,公司(gongsi)(gongsi)管线比较简单,大股东以现金收购管线,同时出让部分股权,让研发人(ren)员继续任职研发高管并推动相关药物商业化,同时推动企业(qiye)上市,实现一二级市场的(de)套利。

加立生物的(de)价值可能主要在于现有管线产品(chanpin)的(de)价值,公司(gongsi)(gongsi)未来可持续性存疑。

原因在于:首先,加立生物小股东也是(shi)研发主管的(de)陈献博士拥有自己的(de)Latitude公司(gongsi)(gongsi),尽管加立生物称Latitude为一家CRO/CMO,但双方协议约定,加立生物的(de)研发和生产均由Latitude把持,成本和费用则需要加立生物独自承担。考虑到陈献博士在加立生物股权仅占小部分,相关协议可能造成公司(gongsi)(gongsi)在治理架构上存在一定的(de)风险,Latitude能否充分勤勉尽责可能也存在一定的(de)疑问;

其次,公司(gongsi)(gongsi)称具有独立的(de)研发能力,可以在PG-Depot及ClearSol技术平台的(de)基础上持续发展,然而这两个技术平台均为递送平台,创新药公司(gongsi)(gongsi)的(de)分子发现、筛选等技术平台公司(gongsi)(gongsi)并不具备;

最后,目前公司(gongsi)(gongsi)有24名员工,其中研发人(ren)员仅16人(ren),小规模的(de)研发团体可能说明其持续开发新药的(de)能力有待商榷。

现有管线方面,公司(gongsi)(gongsi)管线相对(dui)单薄,仅有CPL-01、CPL-05及CPL-07三款候选药物。CPL-05和CPL-07目前仅处于临床前研究阶段,相对(dui)早期。CPL-01为公司(gongsi)(gongsi)核心产品(chanpin),目前临床试验进度领先,但也面临恒瑞医药等公司(gongsi)(gongsi)的(de)竞争,未来竞争格局不容乐观。

管线情况:管线单一 竞争激烈

加立生物产品(chanpin)管线侧重于非阿片类术后疼痛管理、消炎疼痛控制、麻醉及镇静。

随着外科手术量及伴随的(de)外科围手术期的(de)麻醉、镇痛及消炎药物需求的(de)增长,而当前市场上的(de)药物存在一定的(de)局限性,如:短效、镇痛能力局限。就阿片类药物而言,亦存在阿片类药物相关不良事件引致的(de)额外使用限制及药物成瘾性等问题。

公司(gongsi)(gongsi)管线的(de)核心产品(chanpin)CPL-01为罗哌卡因(Naropin?)的(de)缓释注射制剂。罗哌卡因属于酰胺类局部麻醉剂,适用于手术及急性疼痛管理的(de)局部或区域麻醉。CPL-01的(de)活性成分盐酸罗哌卡因于2000 年1 1月获FDA批准,和阿片类药物相比,罗哌卡因不会成瘾及全身副作用较少。

传统的(de)Naropin?的(de)药效持续时间(shijian)短,一旦术后疼痛管理需要长期局部镇痛,则需要频(pin)繁给药或通过导管输注。而加立生物应用技术平台PG-Depot开发的(de)CPL-01可以延长局部镇痛作用的(de)持续时间(shijian),在单次局部给药后可持续数天。

公司(gongsi)(gongsi)管线还包括CPL-05和CPL-07。

CPL-05是(shi)美洛昔康的(de)缓释剂,为用于局部镇痛消炎的(de)长效非甾体抗炎药物(NSAID),具有缓释给药系统、长效、安全性高的(de)特点。

CPL-07是(shi)阿法沙龙的(de)新制剂,阿法沙龙是(shi)一种神经活性类固醇麻醉剂,不含Cremophor EL(一种在其他(ta)产品(chanpin)中与过敏反应有关的(de)制剂载体)。

目前公司(gongsi)(gongsi)正在建(jian)立动物模型,用于评估CPL-05及CPL-07的(de)PK、药理学及毒理学特征。公司(gongsi)(gongsi)计划于2022年第二季之前与FDA进行CPL-05和CPL-07的(de)IND前会议。并计划于2022年第四季或2023年第一季向FDA(通过505(b)(2)监管途径)及国家药监局提交CPL-05和CPL-07的(de)IND申请。

可以看到CPL-05和CPL-07目前仅处于临床前研究阶段,相对(dui)早期。因此公司(gongsi)(gongsi)核心产品(chanpin)CPL-01可能是(shi)公司(gongsi)(gongsi)目前价值的(de)关键。

CPL-01目前正在进行IIb期临床试验。根据弗若斯特沙利文的(de)资料,全球尚无获批准的(de)罗哌卡因长效注射液,且在所有罗哌卡因长效镇痛注射液候选药物当中,CPL-01处于取得NDA批准的(de)相对(dui)较后阶段。

公司(gongsi)(gongsi)于2018年1月接获FDA确认,505(b)(2)监管途径适用于CPL-01,CPL-01被归类为“改良型新药”。公司(gongsi)(gongsi)于2019年6月向FDA提交CPL-01的(de)IND申请,并于2019年7月取得FDA认可进行IIa期临床试验。公司(gongsi)(gongsi)已于2020年8月在美国完成IIa期临床试验。

2021年7月,公司(gongsi)(gongsi)收到FDA的(de)书面确认开展CPL-01 IIb期验床试验。目前公司(gongsi)(gongsi)正在美国的(de)五个手术场所评估IIb期临床试验,针对(dui)开腹腹股沟疝气修补手术的(de)适当剂量。IIb期临床试验的(de)患者入组已于2021年12月完成。CPL-01的(de)IIb期临床试验预期将于2022年第一季完成。公司(gongsi)(gongsi)计划于2022年第三季之前在美国及中国开展CPL-01 III期临床试验。

正如前文所述,大部分接受手术的(de)患者均会经历术后疼痛,即手术后出现的(de)急性疼痛。术后疼痛包括躯体疼痛及内脏疼痛,持续时间(shijian)通常约三至七天。应用镇痛药物乃为普通外科术后疼痛管理的(de)基石。用于术后疼痛的(de)镇痛药物主要包括阿片类药物、局部麻醉剂、非类固醇抗发炎药(NSAID)等。

而阿片类药物依赖是(shi)全球药物依赖的(de)主要问题之一。阿片类药物虽具镇痛、麻醉等药理作用,但使用阿片类药物亦可能引起强劲成瘾及耐受效果。多次服用阿片类药物可产生难以治疗的(de)精神及身体依赖。根据美国疾病管制与预防中心的(de)数据,2019年阿片类药物导致近5万宗药物过量死亡个案,占所有药物过量死亡个案的(de)70.6%。故阿片类药物于国内外都受到政府严格控制。而非阿片类药物对(dui)轻度至中度疼痛效果佳,可以避免或降低对(dui)阿片类止痛药的(de)需求。因此,新型的(de)非阿片类镇痛药有庞大市场潜力。

CPL-01的(de)活性成分盐酸罗哌卡因于2000 年1 1月获FDA批准为Naropin ?(AstraZeneca L.P.),用于手术及急性疼痛管理的(de)局部或区域麻醉,主要通过注射给药。罗哌卡因亲脂性较低,不太可能穿透大的(de)有髓运动纤维,因此运动阻滞相对(dui)较低。同时罗哌卡因产生的(de)心脏及中枢神经系统毒性作用较少,运动阻滞较低且与感觉镇痛的(de)作用时间(shijian)相近。和阿片类药物相比,罗哌卡因不会成瘾及全身副作用较少。

由于罗哌卡因的(de)持续时间(shijian)平均约为六小时,因此通常需要用于联合疗法以缓释镇痛效果。而公司(gongsi)(gongsi)应用技术平台PG-Depot开发的(de)CPL-01则可以延长局部镇痛作用的(de)持续时间(shijian),在单次局部给药后可持续数天。PG-Depot技术平台为一种多功能的(de)长效磷脂凝胶肠外药物输送平台,适用于需要小分子、多肽和蛋白质等持续释放1至7天的(de)应用,将药物注射到软组织或体腔中,以实现可定制及长效的(de)药物释放曲线,可通过最大28g的(de)细针注射,易于通过自动注射器或笔式注射器进行管理,具有安全、稳定、生产简易及成本低廉的(de)特点。

根据弗若斯特沙利文的(de)资料,用于术后镇痛的(de)罗哌卡因长效注射液市场(CPL-01的(de)潜在市场)预计于全球由2023年的(de)39.3百万美元增长至2030年的(de)857.0百万美元,复合年增长率为55.3%,并于中国由2024年的(de)人(ren)民币178.4百万元增长至2030年的(de)人(ren)民币741.2百万元,复合年增长率为26.8%。

然而行业需求预计会持续扩张的(de)同时,相关药物的(de)竞争格局其实不容乐观。

目前全球市场上已有四款获批在手术部位施用的(de)长效镇痛药物,包括:Pacira Pharmaceuticals的(de)EXPAREL、Innocoll的(de)XARACOLL、Durect的(de)POSIMIR及Heron Therapeutics的(de)ZYNRELEF。另有一款长效静脉注射美洛昔康:Baudax的(de)ANJESO。

同时,目前还有四款处于临床阶段的(de)罗哌卡因长效镇痛注射液,包括台湾微脂体股份有限公司(gongsi)(gongsi)的(de)TLC590、恒瑞医药的(de)HR18034、绿叶制药的(de)LY09606及本公司(gongsi)(gongsi)的(de)CPL-01。目前全球尚无获批准的(de)罗哌卡因长效注射液,且在所有罗哌卡因长效镇痛注射液候选药物当中,CPL-01处于取得NDA批准的(de)相对(dui)较后阶段。不过考虑到恒瑞等公司(gongsi)(gongsi)在国内具有强大的(de)销售优势(youshi),因此公司(gongsi)(gongsi)目前临床进度的(de)领先可能不构成持续的(de)护城河。

此外,公司(gongsi)(gongsi)美国IIa期临床试验(NCT04182880)结果显示,CPL-01耐受性良好(hao),并无证据显示局部组织反应或伤口愈合受损。概无受试者被研究者评估为具有LAST。大多数TEAE为常见于手术及围手术期使用麻醉性镇痛药物的(de)TEAE。CPL-01在临床实验室结果、生命体征及心电图方面并无显示负面影响。罗哌卡因的(de)全身暴露低于LAST限值。全身PK结果表明罗哌卡因从CPL-01缓释到切口部位及此缓释可能有助延长镇痛疗效。

疗效方面,该临床主要探索性疗效终点为接受CPL-01的(de)受试者与接受安慰剂的(de)受试者相比的(de)时间(shijian)加权SPI1 24。CPL-01组的(de)SPI1 24平均值(标准差(“SD”))为122.4(30.87),安慰剂组为140.4 (43.17)。除SPI48-72外,CPL-01组的(de)时间(shijian)加权SPI平均值在数值上低于安慰剂组;然而,该等差异均无统计学意义,可能是(shi)由于此研究的(de)样本量较小。与安慰剂(12.3小时)相比,CPL-01组在数值上显示首次使用阿片类救援药物的(de)时间(shijian)延迟(16.5小时)。该差异并无统计学意义(P = 0.853),亦可能是(shi)由于此研究的(de)样本量较小。

技术平台主要为递送技术、研发仅16人(ren) 成长可持续性存疑

前文中提到,加立生物的(de)成长可持续性存疑。

陈献2003年创立配方开发CRO/CMO制药公司(gongsi)(gongsi)Latitude,2016年与林帝邦共同创立加立生物后,便先后将CPL-01、CPL-05、CPL-07和PG-Depot及ClearSol技术平台转让给了加立生物。

加立生物表示,作为CRO及CMO服务(fuwu)供应商,Latitude的(de)客户主要为制药公司(gongsi)(gongsi)。因此,Latitude会根据客户的(de)特定需要及订单(而非针对(dui)其自身候选药物)进行配方研究及项目,所以Latitude的(de)业务本质上不会与加立生物的(de)业务竞争。

2016年9月13日,加立生物与Latitude就许可协议签订若干条款书,据此,Latitude针对(dui)其于PG-Depot及ClearSol技术平台下的(de)若干专利及专有技术,向加立授予独家、免特许权使用费的(de)许可,包含CPL-01、CPL-05及CPL-07及PG-Depot及ClearSol技术平台下的(de)所有其他(ta)未来药品。双方约定,加立生物于2021年5月25日向Latitude支付的(de)一次性付款3百万美元外,Latitude无权获得许可协议项下的(de)任何额外费用、特许权使用费或里程碑付款。

不过,相关协议的(de)前提是(shi)加立生物每款新药的(de)选择均须经Latitude批准;每款新药的(de)开发须由加立生物独自承担成本及费用;且每款新药的(de)配方开发须分包予Latitude。

可以说公司(gongsi)(gongsi)的(de)研发和生产均由Latitude把持,但是(shi)成本和费用需要加立生物独自承担。考虑到陈献博士在加立生物股权仅占小部分,相关协议可能在治理架构上存在一定的(de)风险,Latitude能否充分勤勉尽责可能也存在一定的(de)疑问。

截至最后实际可行日期,加立生物尚未有产品(chanpin)获得商业销售批准,亦未通过产品(chanpin)销售产生任何收入。2020年度以及2021年前9个月(前三季度),加立生物分别录得净亏损2507.7万元及4454.2万元,主要是(shi)研发成本及行政开支所致。

而被认为公司(gongsi)(gongsi)可持续发展根基的(de)两个技术平台均为递送平台,创新药公司(gongsi)(gongsi)的(de)分子发现、筛选等技术平台公司(gongsi)(gongsi)并不具备。

其中,PG-Depot技术平台为一种多功能的(de)长效磷脂凝胶肠外药物输送平台,适用于需要小分子、多肽和蛋白质等持续释放1至7天的(de)应用,将药物注射到软组织或体腔中,以实现可定制及长效的(de)药物释放曲线,可通过最大28g的(de)细针注射,易于通过自动注射器或笔式注射器进行管理,具有安全、稳定、生产简易及成本低廉的(de)优点。PG-Depot现正用于加立的(de)候选药物,包括CPL-01和CPL-05。

ClearSol技术平台是(shi)一种可用于注射、眼科、局部和口服制剂的(de)通用溶解性增强平台,适用于需要高度不溶性或现有溶剂存在局限性的(de)小分子、肽和蛋白质药物的(de)液体配方的(de)应用,可有效解决API难溶、不稳定、溶剂过敏、口服制剂生物利用度低等问题,具有(其中包括)生产简易、使用便捷、稳定安全的(de)优点。ClearSol能够通过将API与ClearSol配方进行混合来测试API的(de)溶解度。特别是(shi),与普通配方相比,ClearSol配方可以在常用输液稀释剂中进行稀释,而不会出现API沉淀。

最后,目前公司(gongsi)(gongsi)有24名员工,其中研发人(ren)员仅16人(ren),小规模的(de)研发团体可能说明其持续开发新药的(de)能力可能有待商榷。公司(gongsi)(gongsi)表示内部研发职能有16名成员,当中约94%在新药研发方面拥有经验及约75%拥有硕士或博士学位。公司(gongsi)(gongsi)整体共有24名员工: 研发(包括CMC) 有16人(ren),管理及市场营销有3人(ren),一般及行政有5人(ren)。

(责任编辑:蔡情)



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